Innovation
Teknik, Produktutveckling och Pipeline
Ett misstag ledde till en ny upptäckt
Edvince pipeline av produkter baseras på forskning som bedrivits i 20 år vid Lunds Universitet och vid Glostrup Research Park i Köpenhamn under ledning av professor Lars Edvinsson. Det hela började ännu tidigare, ungefär samtidigt som molekylen endotelin upptäcktes år 1988. Endotelin är en molekyl som produceras i blodkärlens väggar och den utsöndras som svar på olika händelser, till exempel om blodflödet i ett kärl förändras. När endotelin binder till receptorer i blodkärlens glatta muskulatur så signalerar det till muskelcellerna runt blodkärlet att dra ihop sig. Det finns olika receptorer, Endotelin receptor A och B, där B normalt verkar utvidgande och A sammandragande.
Lars Edvinsson och hans team började strax efter upptäckten av endotelin att studera hur denna substans påverkade hjärnans kärl och vad den betyder vid olika skador och sjukdomar som t.ex. stroke.
Forskningsteamet studerade bland annat mänskliga blodkärl som de fick från patienter som genomgått någon typ av hjärmkirurgi, som operation på grund av en hjärntumör eller epilepsi. Även kärl från stroke patienter som avlidit studeras. I normala fall brukade forskarna först se till att försiktigt isolera kärlen från annan vävnad och dagen efter studera hur de uppförde sig när man tillsatte olika sammandragande och blodkärlsvidgande molekyler. En dag råkade en student glömma en skål med ett blodkärl på en bänk i labbet. Egentligen skulle skålen stå i kylskåp, nu blev den kvar i rumsvärme, en miljö som är mer lik kroppens. Forskarna beslöt dagen därpå att undersöka provet, som man trodde var förstört.
Till sin förvåning upptäckte de att ämnen som normalt skulle ha fått kärlet att utvidgas, i stället fick det att dras samman kraftigt. Det hade fått helt nya egenskaper. Den förändringen kan vara avgörande för skadorna efter en stroke breder ut sig. Upptäckten blev det första steget på en forskningsresa som resulterat i Edvince pipeline.
Upptäckten
Det som hände i det där kärlet som glömdes kvar i rumsvärme var en kaskad av reaktioner inuti muskelvävnaden som i sin tur leder till att kärlen drar ihop sig mer och mer. Bland annat upptäcktes att endotelin receptor B, som normalt finns i endotelvävnad och som när den aktiveras skickar ut vasodilaterande (kärl utvidgande) signaler till den glatta muskulaturen runt blodkärlen, nu började dyka upp fler och fler i antal även i den glatta muskulaturen. Det visade sig att nu verkade de inte längre utvidgande utan sammandragande. Efter att ha kartlagt denna och flera andra reaktioner fick forskarteamet en bild av varför blodkärlen förändrades och hur det drabbar hjärnvävnaden i form av syre och näringsbrist efter en stroke. Det är en viktig komponent för att förstå sjukdomsförloppet och hur skadorna på hjärnan uppstår.
Genom att kartlägga de biokemiska och molekylärbiologiska förloppen i blodkärlens muskelceller så har forskningsteamet också kunnat visa vilken mekanism det är som i första hand måste stoppas för att undvika att skadan efter en stroke breder ut sig och försvårar återhämtningen för patienten. Resultaten från studierna har patentsökts av Edvince. Bolaget har idag patent godkänt i USA och Europa och arbetar aktivt med uppföljande patentansökningar. Edvince har tagit fram en läkemedelskandidat, Edv2209, som ska testas i kliniska studier för behandling av stroke som uppstår vid blödning (SAH). Detta läkemedels verkar genom att stoppa de biokemiska reaktionerna som leder till att blodkärlen drar ihop sig efter en stroke. Bolaget driver också ett prekliniskt program för utveckling av läkemedelskandidater för att förhindra skadorna som uppkommer vid stroke orsakad av en blodpropp eller hjärtstillestånd.
Edv2209 – vetenskaplig verkningsmekanism
När en subaraknoidalblödning inträffar får den drabbade kraftig huvudvärk och i vissa fall förlorar han eller hon medvetandet på grund av ett ökat intrakranialt tryck. Tryckökningen leder till att det cerebrala blodflödet minskar kraftigt. Efter behandling under de första dygnet med tryckavlastning via ventrikeldrän/lumbaldrän och intensivvård så kan blodflödet delvis återställas, men efter ytterligare någon dag kan patienten hastigt bli sämre och det intrakraniella blodflödet sjunker igen på grund av vasospasm. Edv2209 har tagits fram för att förhindra detta senare förlopp som ofta är orsaken till utdragna och ibland livslånga skador på hjärnan.
På molekylnivå
När skadan först inträffar så faller blodflödet i hjärnan och skjuvspänningen i blodkärlens väggar minskar. Denna mekaniska förändring registreras av integriner och andra mekanoreceptorer vilket i sin tur aktiverar FAK (focal adhesion kinase) som signalerar till vidare inuti cellen genom att aktivera RAF/MEK/ERK signaltransduktionsvägen. Detta leder först till en uppreglering av endotelin A och B receptorer (ETAB), angiotensin 1( AT1) receptorn samt 5-hydroxytryptamine receptor 1B (5HT1B). Efter ytterligare en tid initieras även uppreglering av transkriptionsfaktorer som ökar utsöndring av komponenter som i sin tur ökar inflammation och läckage över blodhjärnbarriären. SAH triggar alltså i gång en serie reaktioner via RAF/MEK/ERK signaltransduktionsvägen i form av en switch-on mekanism, vilket leder till receptoruppreglering, en ökad produktion av cytokiner och metalloproteinaser.
Edv2209 är en inhibitor av RAF/MEK/ERK1/2 signaltransduktionsvägen som formulerats för intrakraniell administration och den stoppar effektivt uppreglering av de receptorer och substanser som leder till sammandragning av kärlen, en fördröjd cerebral ischemi och vasospasm.
Pipeline
Edvince driver två utvecklingsprojekt. Det första projektet, Edv2209, syftar till behandling av subaraknoid stroke och det andra projektet, EdvFGI, har som mål att utveckla nya behandlingsformer för ischemisk stroke.
Vetenskapliga publikationer
1. Spray S, Johansson SE, Radziwon-Balicka A, Haanes KA, Warfvinge K, Povlsen GK, Kelly PA, Edvinsson L. Enhanced contractility of intraparenchymal arterioles after global cerebral ischemia in rat – new insights into the development of delayed cerebral hypoperfusion. Acta Physiol (Oxf). 2016 Nov 19. doi: 10.1111/apha.12834.
2. Spray S, Johansson SE, Edwards AV, Larsen MR, Radziwon-Balicka A, Povlsen GK, Edvinsson L. Alterations in the Cerebral Microvascular Proteome Expression Profile After Transient Global Cerebral Ischemia in Rat. J Mol Neurosci. 2016 Dec 8.
3. Y.Zhang et al; Lipid-Soluble Cigarette Smoke Particles Induced Vascular Endothelin Type A Receptor Up-Regulation Through Activation Of Erk1/2 Signal Pathways. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2016 Oct 12. Epub 2016 Oct 12.
4. Spray et al; Reduced Mechanical Stretch Induces Enhanced Endothelin B Receptor-Mediated Contractility via Activation of Focal Adhesion Kinase and Extracellular Regulated Kinase ½ in Cerebral Arteries from Rat. Basic Clin Pharmacol Toxicol (2016) 119(1):68-77.
5. Spray et al;Enhanced contractility of intraparenchymal arterioles after global cerebral ischemia in rat – new insights into the development of delayed cerebral hypoperfusion. Acta Physiol (Oxf) 2016 Nov 19. Epub 2016 Nov 19.
6. Cao et al; The effects of MEK1/2 inhibition on cigarette smoke exposure-induced ET receptor upregulation in rat cerebral arteries. Toxicology and Applied Pharmacology (2016) 304: 70-78.
7. Povlsen and Edvinsson; MEK1/2 inhibitor U0126 but not endothelin receptor antagonist clazosentan reduces upregulation of cerebrovascular contractile receptors and delayed cerebral ischemia, and improves outcome after subarachnoid hemorrhage in rats. Journal of Cerebral Blood Flow& Metabolism (2015) 35, 329-337.
8. Mostajeran et al; Inhibition of mitogen-activated protein kinase ½ in the acute phase of stroke improves long-term neurological outcome and promotes recovery processes in rats. Acta Physiol (Oxf) (2015), doi: 10.1111/alpha.12632.
9. Holt Müller et al; Regulation of microRNAs miR-30a and miR-143 in cerebral vasculature after experimental subarachnoid hemorrhage in rats. BMC Genomics (2015) 16:119.
10. Ahnsted et al; U0126 attenuates cerebral vasoconstriction and improves long-term neurologic outcome after stroke in female rats. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2015) 35, 454-460.
11. Grell et al; Regulatory Mechanism of Endothelin Receptor B in the Cerebral Arteries after Focal Cerebral Ischemia. PLOS ONE (2014) Vol 9 Issue 12.
12. Waldsee et al; CaMKII and MEK1/2 inhibition time-dependently modify inflammatory signaling in rat cerebral arteries during organ culture. Journal of Neuroinflammation (2014) 11:90.
13. Johansson et al; Early MEK1/2 Inhibition after Global Cerebral Ischemia in Rats reduces Brain Damage and Improves Outcome by Preventing Delayed Vasoconstrictor Receptor Upregulation. PLOS ONE (2014) Vol9 Issue 3.
14. Edvinsson et al; Plasticity of Cerebrovascular Smooth Muscle Cells After Subarachnoid Hemorrhage. Transl. Stroke. Res (2014) 5:365-376.
15. Ahnsted et al; Male-Female Differences in upregulation of Vasoconstrictor Responses in Human Cerebral Arteries. PLOS ONE (2013) Vol 8 Issue 4.
16. Povlsen et al; Early events triggering delayed vasoconstrictor receptor upregulation and cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage. BMC Neuroscience (2013) 14:34.
17. Parker et al; Signal Transduction in cerebral arteries after subarchnoid hemorrhage – a phosphoproteomic approach. JCBFM (2013) 33, 1259-1269.
18. Ansar et al; MAPK signaling pathway regulates cerebrovascular receptor expression in human cerebral arteries. BMC Neuroscience (2013) 14:12.
19. Rasmussen et al; Permanent Distal Occlusion of Middle Cerebral Artery in Rat Causes Local Increased ETB, 5-HT1B and AT1 Receptor- Mediated Contractility Downstream of Occlusion. J Vasc Res (2013) 50:396-409.
20. Johansson et al; Expressional Changes in Cerebrovascular Receptors after Experimental Transient Forebrain Ischemia. PLOS one (2012) Vol 7, Issue 7.
21. Maddahi et al; Regulation of enhanced cerebrovascular expression of proinflammatory mediators in experimental subarachnoid hemorrhage via the mitogen-activated protein kinase pathway. Journal of Neuroinflammation (2012), 9:274.
22. Klitgaard Povlsen et al; In vivo experimental stroke and in vitro organ culture induce similar changes in vasoconstrictor receptors and intracellular calcium handling in rat cerebral arteries. Exp Brain Res (2012) 219: 507-520.
23. Edvinson and Povlsen. Review Article: Vascular plasticity in cerebrovascular disorders. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. (2011) 31, 1554-1571.
24. Ansar et al; Inhibition of cerebrovascular raf activation attenuates cerebral blood flow and prevents upregulation of contractile receptors after subarachnoid hemorrhage. BMC Neuroscience (2011) 12:107.
25. Maddahi et al; Blockade of the MEK/ERK pathway with a raf inhibitor prevents activation of pro-inflammatory mediators in cerebral arteries and reduction in cerebral blood flow after subarachnoid stroke in a rat model. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism (2011) 31, 144-154.
26. Cao et al; Secondhand smoke exposure induces Raf/ERK/MAPK-induced upregulation of cerebrovascular endothelin ETA receptors. BMC Neuroscience (2011) 12:109.
27. Sandhu et al; Upregulation of contractile endothelin type B receptors by lipid –soluble cigarette smoking particles in rat cerebral arteries via activation of MAPK. Toxicology and Applied Pharmacology 249 (2010) 25-32.
28. Ansar et al; Subarachnoid hemorrhage induces enhanced expression of thromboxane A2 receptors in rat cerebral arteries. Brain research 1316 (2010), 163-172.
29. Sandhu et al: Comparison of MEK/ERK pathway inhibitors on the upregulation of vascular G-protein coupled receptors in rat cerebral arteries. European Journal of Pharmacology 644 (2010) 128-137.
30. Maddahi et al; Enhanced Cerebrovascular expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-I via the MEK/ERK pathway during cerebral ischemia in the rat. BMC Neuroscience (2009), 10:56.
31. Edvinsson; Cerebrovascular Angiotensin AT1 Receptor Regulation in Cerebral Ischemia. TCM Vol 18 (2008), No 3, 98-103.
32. Ansar and Edvinsson; Elevated intracranieal pressure or subarchnoid blood responsible for reduction in cerebral blood flow after SAH. Book chapter, Acta Neurochir Suppl (2008) 104:231-233.
33. Ansar and Edvinsson; Subarachnoid hemorrhage induces upregulation of vascular receptors and reduction in rCBF via an ERK1/2 mechanism. Book chapter, Acta Neurochir Suppl (2008) 104:65-67.
34. Ansar et al; Cerbrovascular ETB, 5-HT1B, and AT1 receptor upregulation correlates with reduction in regional CBF after subarachnoid hemorrhage. Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 (2007), 3750-3758.
35. S.Ansar and L.Edvinsson; Subtype activation and Interaction of Protein Kinase C and Mitogen-Activated Protein Kinase Controlling Receptor Arteries and Microvessels After Subarachnoid Hemorrhage. Stroke 82008), 39, 185-190.
36. Vikman et al; Cerebral ischemia induces transcription of inflammatory and extracellular-matrix-related genes in rat cerebral arteries. Exp Brain Res (2007) 183:499-510.
37. Henriksson et al, Protein kinase C inhibition attenuates vascular ETB receptor upregulation and decreases brain damage after cerebral ischemia in rat. BMC Neuroscience (2007), 8:7, 1-7
38. Henriksson et al; MEK ½ inhibition attenuates vascular ETA and ETB receptor alterations after cerebral ischemia, Exp Brain Res (2007) 178:470-476.
39. Stenman et al; Cooperative effect of angiotensin AT1 and endothelin ETA receptor antagonism limits the brain damage after ischemic stroke in rat. European Journal of Pharmacology 570 (2007), 142-148.
40. R.Jamali and L.Edvinsson; Involvement of Protein Kinases on the Upregulation of Endothein Receptors in Rat Basilar and Mesentric Arteries, Exp.Biol. Med 2006, Apr, 231(4), 403-11.
41. J. Hansen-Schwartz et al; Subarachnoid Hemorrhage Enhances Endothelin Receptor Expression and Function in Rat cerebral Arteries, Neurosurgery (2003), May Vol 52, 1188-1195.
42. E.Stenman et al; Cerebral Ischemia Upregulates Vascular Endothelin Etb Receptors in Rat, Stroke (2002), 33, 2311-2316.